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Antirretroviral y no sólo:. Todas las terapias para el SIDA

Se han dado pasos considerables y emocionantes en el tratamiento del VIH en los últimos dos años. Esto ha hecho posible que esta mejora puede resumirse en los siguientes puntos:

  • una mejor comprensión de la patogénesis de daño de los productos de VIH;
  • la capacidad de determinar la carga viral, y por lo tanto tener un parámetro directo de la replicación real viral;
  • de la disponibilidad de nuevos fármacos con actividad antirretroviral potente;.
  • comprensión de la necesidad de utilizar combinaciones terapéuticas con más fármacos simultáneamente

la Conferencia Mundial sobre la infección por VIH celebrado en Vancouver, Canadá, 1996 se ha convertido en un hito en la historia de la enfermedad, ya que por primera vez se mostraron los resultados de nuevas combinaciones terapéuticas, y por primera vez que llegó a la hipótesis de la posibilidad de erradicar la infección. El lema acuñado por el dr. David Ho, "Hit Early, Hit Hard", ha alterado radicalmente la actitud terapéutica hacia la infección, lo que lleva a que la terapia comience antes de lo que se hacía en el pasado. El fundamento de esta estrategia es comenzar tan pronto como sea posible terapia para bloquear la replicación viral cuando el sistema inmune es más eficiente y por lo tanto capaz de recuperar plenamente sus funciones, y antes de que surjan mutaciones en la población viral puede . inducir resistencia a la propia terapia
en la práctica clínica esta teoría choca con otros aspectos:

  • la difícil tolerabilidad de la droga, que puede causar efectos secundarios que requieren la suspensión y que requieren un esfuerzo considerable por parte de la paciente para cumplir con las dosis y métodos de reclutamiento;
  • la posible aparición de resistencia, capaz de hacer ineficaz la acción de los fármacos;
  • la difícil penetración de los fármacos en diversos distritos del organismo, los llamados santuarios, que por lo tanto, el virus no puede ser atacado.

Por estas razones, hoy en día se cree que la erradicación de la infección no es factible con las herramientas actualmente disponibles, mientras que se cree que un objetivo alcanzable puede ser cronificar la infección, es decir, detener su evolución indefinidamente. Para este fin, antes de comenzar la terapia antirretroviral también es apropiado considerar la posibilidad de tratamiento que puede ser útil en la segunda medida, es decir, después de un fallo eventual del régimen inicial. Por esta razón, muchos autores prefieren hoy comienzan una terapia con un llamado régimen proteasa ahorradores de potasio, es decir, "protector de la proteasa" Inhibidores: este método consiste en iniciar el tratamiento con una asociación que contiene un NNRTI en lugar de una dirección IP, con el fin de mejorar la el cumplimiento del paciente (mayor tolerabilidad y menos efectos secundarios de los NNRTIs respeta a la IP), mientras que se preserva la eficacia de IP en caso de un posible fracaso del tratamiento.
Esta estrategia terapéutica está apoyado por estudios clínicos que han comparado regímenes de indinavir ( un inhibidor de la proteasa) con esquemas similares a base de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos tales como nevirapina (Studio Atlántico) o efavirenz (DuPont Estudio 006). Un estudio similar, la NAC Studio 3005, pero ha comparado una combinación de 3 RTI contiene Abacavir el esquema que contiene Indinavir, demostrando de nuevo una eficacia comparable.
es actualmente disponible en 11 medicamentos antirretrovirales italianos pertenecientes a tres diferentes clases farmacológicas, cada una con un mecanismo de acción diferente. Todos estos medicamentos no pueden matar el virus, pero actúan bloqueando su replicación. Por lo tanto, estos fármacos actualmente no son curativos, y los pacientes tratados, incluso si tienen una carga viral indetectable en la sangre, siempre deben considerarse potencialmente infecciosos.

Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa Inhibidores de (RTI)

Los fármacos de esta clase fueron los primeros en ser utilizado en el tratamiento de la infección por VIH; el progenitor de estos hecho, zidovudina (AZT), se ha utilizado desde 1987. Los resultados que se obtuvieron, sin embargo, que sólo eran transitorios, y esto fue debido al hecho de que su uso en monoterapia provocó rápidamente la aparición de resistencia.
Mecanismo de acción: estos fármacos son capaces de inhibir el proceso de replicación del virus mediante el bloqueo de la transcripción de ARN viral en ADN proviral; Actúan reemplazando las bases nitrogenadas durante la transcripción, por lo que el ADN proviral recién formado es incompleta y por lo tanto incapaces de producir nuevas partículas virales. La siguiente tabla muestra la RTI registrado actualmente en Italia drogas
Ventajas y desventajas de genotípica prueba de resistencia

genotípica de prueba
Beneficios Desventajas
-. Son relativamente fáciles de realizar
- disponible en todas partes
- respuesta rápida
- le permite detectar mutaciones "centinela" antes de que provoquen cambios en el fenotipo
- se detecta la presencia de variantes virales menores
- la interpretación requiere un conocimiento previo de las mutaciones que causan resistencia
- transcriptasa inversa no puede determinar el efecto de las mutaciones en el fenotipo viral

inhibidores no nucleósidos de (NNRTI)

Esta clase de fármacos fue descubierto hace unos 10 años, pero el su desarrollo fue obstaculizado por los pobres resultados obtenidos a partir de su uso en monoterapia, lo que condujo al rápido desarrollo de la resistencia
Mecanismo de acción:. incluso aquellos, tales como fármacos de la clase anterior, se inhiben toros transcriptasa inversa, pero actúan a través de un mecanismo diferente: se unen directamente al sitio activo de la enzima, el bloqueo de la acción tiene lugar e impidiendo así la formación de DNA proviral
En Italia están registrados actualmente dos fármacos que pertenecen a esta. clase. Estos fármacos tienen una buena biodisponibilidad y vida media larga, por lo que pueden administrarse sólo una vez o dos veces al día.

inhibidores de la proteasa (PI)

son los fármacos que han cambiado radicalmente el impacto de la terapia antirretroviral, que se caracteriza por una actividad de bloqueo potente de la replicación viral
Mecanismo de acción:. estos fármacos actúan en la última fase del ciclo de replicación del VIH, la inhibición de la proteasa viral, una enzima que permite la maduración de nuevo partículas virales que los hacen infecciosos a su vez. Los inhibidores de la proteasa actualmente disponibles se enumeran aquí.
La razón principal del fracaso de la terapia se debe al inicio de la resistencia a los medicamentos; esto sucede cuando el virus sufre mutaciones en su estructura genética que le permiten "escapar" de la acción de la droga. Dado que las mutaciones aparecen durante la replicación, es evidente que su aparición es la consecuencia directa de una supresión incompleta de la actividad viral, que se produce por ejemplo en caso de asunción incorrecta de la terapia o la insuficiencia de la misma.
Para reducir el riesgo de que esto ocurra son dos factores esenciales:

  • uso más fármacos en combinación entre ellos;
  • optimizar la adherencia del paciente a la terapia

terapia con múltiples fármacos

el uso de una terapia. combinación con diferentes fármacos permite que el virus para atacar desde todos los lados, lo que reduce la posibilidad de que esto puede sufrir mutaciones y por lo tanto desarrollar resistencia.

diversos estudios han puesto de manifiesto la diferente eficacia clínica y virológica de la monoterapia en comparación con el uso al menos 2 o 3 drogas El primer estudio que mostró la superioridad de la terapia triple fue ACTG 320; Este estudio mostró que la combinación de AZT-3TC-IDV es mucho más eficaz que el AZT-3TC solo en la supresión de la replicación viral, incluso en pacientes en etapas avanzadas de la infección.

Para profundizar más Ver: Los mitos sobre el VIH y ldquo;

La adherencia al tratamiento

La adherencia al tratamiento, es decir, la ingesta constante y regular del tratamiento, es esencial para un resultado exitoso de la misma. Un éxito virológica adecuada requiere la adhesión a la terapia mayor que 90%
La adherencia a la terapia depende de varios factores:.
Cumplimiento: regímenes de tratamiento de terapia de combinación que implican la asunción de varias tabletas por día (¡incluso más de 15!), pero sobre todo requieren especial atención a los métodos de administración; De hecho, cada medicamento debe tomarse a horas fijas teniendo cuidado de no omitir dosis, y también cierto que tomar con el estómago lleno y otra en ayunas
Longitud:. terapia debe continuarse indefinidamente, por lo que el paciente El tratamiento antirretroviral debe considerarse como un paciente crónico que debe tomar medicamentos constantemente para prolongar la supervivencia. La interrupción del tratamiento implica hecho invariablemente la reanudación de la replicación viral y por lo tanto la progresión
toxicidad:. el principal obstáculo para el cumplimiento del tratamiento por períodos prolongados, sin embargo, es la toxicidad de los fármacos, que puede causar diversos efectos secundarios que pueden requerir la suspensión del tratamiento, incluso en presencia de un beneficio clínico. En este caso, debe tenerse en cuenta una regla general: en caso de intolerancia o toxicidad, siempre es mejor suspender la terapia por completo que tomar la dosis reducida . Este hecho, como ya se ha visto anteriormente, podría favorece la aparición de resistencias .

Prueba de resistencia

El problema de la resistencia a los medicamentos, por tanto, es la principal razón del fracaso de la terapia antirretroviral . En los pacientes que han fracasado con la terapia sería, por lo tanto importante tener la capacidad de determinar exactamente qué medicamentos el virus se ha vuelto resistente.
se encuentra actualmente en uso experimental de dos tipos diferentes de pruebas para determinar la resistencia de ' VIH a medicamentos antirretrovirales. Estas pruebas, aún no aprobadas oficialmente por la FDA, cuando se usa correctamente en algunos casos son capaces de mejorar la eficacia de la terapia.
Las pautas de la IAS en mayo de 2000, indican la necesidad de una prueba de resistencia en las siguientes situaciones:

  • en la elección de un régimen terapéutico cuando las terapias anteriores han fracasado, y más en general en cualquier ocasión es necesario cambiar una terapia;
  • en la elección del régimen de tratamiento inicial, especialmente cuando existe la sospecha de que el paciente está infectado con un virus ya resistentes;
  • en mujeres embarazadas

dos tipos diferentes de pruebas de resistencia están disponibles actualmente:. la prueba genotípica y fenotípica examen
prueba genotípica:
El genoma del VIH, el ARN viral, se compone de varios genes, cada uno de los cuales está compuesto por una secuencia de nucleótidos específica. Las modificaciones de esta secuencia se llaman mutaciones. Las mutaciones en el nivel de los genes que codifican para la producción de enzimas responsables de la replicación viral, transcriptasa inversa (RT) y proteasa (PR), pueden causar resistencia a los fármacos que se dirigen a estas enzimas (RTI y NNRTI de primera, inhibidores proteasas para el segundo). Las pruebas genotípicas están diseñados para determinar la presencia de las variaciones de la secuencia de nucleótidos de estos genes, y se basan en técnicas de amplificación génica (PCR) también se utiliza para la determinación de la carga viral.
en la tabla siguiente las ventajas y se resumen . las desventajas de esta prueba

genotípicas prueba
Beneficios desventajas
- relativamente fácil de realizar
- Disponible en todas partes
- respuesta rápida
- le permite detectar mutaciones "centinela" antes de que causen cambios en el fenotipo
- Se detecta la presencia de variantes virales menores
- La interpretación requiere un conocimiento previo de las mutaciones que causan resistencia
- no se puede determinar el efecto de las mutaciones en el fenotipo viral

La validez de este método se ha demostrado en dos estudios grandes, el GART y VIRADAPT, en el que los pacientes que no un tratamiento que contiene un inhibidor de la proteasa fueron asignados al azar a la terapia o modificar de acuerdo con las indicaciones de una prueba genotípica, o según las indicaciones clínicas habituales. En ambos estudios, se observó un mejor patrón en el grupo de pacientes que modificaron la terapia sobre la base de la prueba genotípica. En estos pacientes también ARN de VIH se redujo en mayor medida
prueba fenotípica:.
Esta prueba es capaz de probar la efectividad de los fármacos directamente al virus cultivado en el laboratorio, donde fueron "trasplantadas" los genes RT y PR del virus del paciente. Sin embargo, esta prueba es mucho más larga y más compleja de realizar, pero proporciona resultados en teoría más cercanos a la realidad, y es capaz de determinar la presencia de resistencia a cierto medicamento, incluso si aún no se conoce la mutación particular que induce esa resistencia. .
la siguiente tabla resume las ventajas y desventajas de la prueba fenotípica

prueba fenotípica
beneficios desventajas
-. le permite detectar el efecto de las mutaciones asociadas con
- proporciona datos sobre la resistencia cruzada entre los diversos fármacos
- se detecta la presencia de variantes menores
- y 'caro y requiere mucho tiempo para llevar a cabo
- la complejidad limita su rendimiento de unos pocos laboratorios especializados
- Mucho tiempo

El estudio VIRA 3001 se realizó con criterios similares a los mencionados anteriormente, utilizando la prueba fenotípica en lugar de la genotípica, y también en este caso se obtuvieron mejores resultados en los pacientes que modificaron la terapia en la ba si la prueba.
Lo que todavía limita el uso extensivo de estos métodos es la falta de una interpretación segura y estandarizada de los resultados.
Un intento de proporcionar un soporte para el clínico para la interpretación de la prueba genotípica es la construcción del llamado Fenotipo Virtual , realizado por VIRCO , Bélgica. Este método debería permitir predecir el fenotipo viral sobre la base de una gran base de datos relacional en la que se hayan registrado el genotipo y el fenotipo de más de 100.000 pacientes y se hayan realizado ambas pruebas. La fiabilidad con la que este fenotipo virtual refleja el fenotipo real del paciente oscila entre 80% y más del 95%, según el tipo de fármaco en estudio.

Monitorización del nivel de fármacos en sangre

La dosificación de la cantidad de fármaco presente en la sangre debería servir para optimizar las dosis que se administrarán a cada paciente individual, ya que cualquier diferencia en la absorción y distribución del fármaco de persona a persona podría influir en la efectividad de la terapia. En la práctica clínica, aún no está claro si este tipo de medición puede conducir a beneficios reales. Un estudio reciente ha analizado la utilidad potencial de este monitoreo para las distintas clases de medicamentos: las ITR no son candidatos ideales debido a las dificultades (y el costo) que encuentran para medir los metabolitos activos de estos fármacos, que son nucleósidos intracelulares. ; Los NNRTI tienen una semivida larga, por lo que el control del nivel plasmático parece ser superfluo; en cambio, los IP se presentan como candidatos ideales para la ejecución de este examen, ya que sus concentraciones a menudo son variables y esto afecta directamente la efectividad de la terapia.
Actualmente, el uso de este método de monitoreo es utilizado por laboratorios altamente especializados solo en el contexto de ensayos clínicos controlados.

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